Comme la caféine est principalement un antagoniste des récepteurs du neurotransmetteur adénosine dans le système nerveux central, l'organisme des personnes qui consomment régulièrement de la caféine s'adapte à la présence continuelle de cette substance en augmentant substantiellement le nombre de récepteurs de l'adénosine du système nerveux central. Cette augmentation du nombre de récepteurs à adénosine rend l'organisme bien plus sensible à l'adénosine, avec deux conséquences principales80. Tout d'abord, pour une même dose, les effets stimulants de la caféine sont significativement réduits, c'est le phénomène d'accoutumance. Ensuite, comme ces réponses adaptatives à la caféine rendent les individus bien plus sensibles à l'adénosine, une réduction de la prise de caféine va augmenter les effets physiologiques de l'adénosine, entraînant des symptômes de sevrages importuns80.

D'autres recherches contestent l'idée que la régulation des récepteurs à adénosine est responsable de l'accoutumance aux effets stimulants de la caféine, notant entre autres que cette tolérance est insurmontable pour des doses plus élevées de caféine (cela devrait être surmontable si l'accoutumance était due à une augmentation des récepteurs) et que l'augmentation du nombre de récepteurs à adénosine est modeste et n'explique pas la forte accoutumance à la caféine qui se produit81.

L'accoutumance à la caféine se développe très rapidement, spécialement parmi les consommateurs de cafés serrés et de boissons énergisantes. L'accoutumance complète aux effets de la caféine apparaît après la consommation de 400 mg de caféine trois fois par jour pendant sept jours. L'accoutumance complète aux effets subjectifs de la caféine se produit après la consommation de 300 mg de caféine trois fois par jour pendant 18 jours et probablement plus tôt82. Dans une autre expérience, L'accoutumance complète à la caféine a été observée chez des sujets consommant des doses de 750-1 200 mg par jour, tandis qu'une accoutumance incomplète a été observée chez ceux qui consomment des doses de caféine dans la moyenne83.

La consommation continue de caféine finit par faire apparaître une dépendance liée à l'excès de récepteurs à l'adénosine et au manque de récepteurs à la dopamine. Elle a atteint plusieurs écrivains célèbres comme Honoré de Balzac84.

Comme l'adénosine sert en partie à réguler la pression sanguine en provoquant la vasodilatation, les effets accrus de l'adénosine dus au sevrage à la caféine entraîne la dilatation des vaisseaux sanguins de la tête, y occasionnant un excès de sang et pouvant générer des céphalées et des nausées. La diminution de la pression artérielle peut générer d'autres symptômes comme la bradycardie. Une activité catécholaminergique réduite peut causer des sensations de fatigue et de somnolence. Une diminution de la concentration en sérotonine quand la consommation de caféine s'arrête peut engendrer anxiété, irritabilité, incapacité à se concentrer et diminution de la motivation pour commencer ou terminer des tâches quotidiennes ; dans les cas extrêmes, elle peut entraîner une légère dépression85. Le manque de récepteurs à la dopamine peut générer une sorte d'état dépressif et une nette diminution des performances cérébrales ; c'est pourquoi on recommande toujours un sevrage progressif étalé sur plusieurs semaines, voire plusieurs mois. Cependant, contrairement à d'autres stimulants du système nerveux central, la caféine n'agit pas directement sur le noyau accumbens, responsable de la dépendance psychologique.